Цефтриаксон инструкция по применению

Содержание

Форма выпуска

порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения — 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 2 г, во флаконах
порошок для приготовления раствора для инфузий — 2 г, во флаконах
готовые инфузионные формы для внутривенного введения — 1 г/50 мл и 2 г/50 мл

Показания к применению

Цефтриаксон в парентеральных лекарственных формах показан у взрослых и детей, включая новорожденных, для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами:

бактериальный менингит
инфекции дыхательных путей, включая внебольничную и госпитальную пневмонию
инфекции ЛОР-органов, включая острый средний отит
острое обострение хронической обструктивной болезни легких у взрослых
интраабдоминальные инфекции, включая перитонит, инфекции желчевыводящих путей и инфекции желудочно-кишечного тракта
осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит
инфекции половых органов, включая гонорею, а также воспалительные заболевания органов малого таза
сифилис
сепсис, септицемия и бактериемия, в том числе связанная с перечисленными инфекциями
инфекции костей и суставов
инфекции кожи и мягких тканей, включая раневые инфекции
бактериальный эндокардит
диссеминированная болезнь Лайма, ранняя стадия II и поздняя стадия III
нейтропеническая лихорадка при подозрении на бактериальную инфекцию
инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом
Цефтриаксон применяют для периоперационной профилактики инфекционных осложнений при хирургических вмешательствах, прежде всего при операциях на желудочно-кишечном тракте, желчных путях, в урогенитальной и гинекологической области, а также при других вмешательствах с высоким риском контаминации или тяжелых последствий инфекции области операции.

Примечание — при воспалительных заболеваниях органов малого таза и подозрении на Chlamydia trachomatis требуется сопутствующая антихламидийная терапия.

Противопоказания

Препарат противопоказан в следующих случаях:

повышенная чувствительность к цефтриаксону, другим цефалоспоринам или любому компоненту лекарственной формы
тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе на другие β-лактамные антибактериальные препараты, включая пенициллины, монобактамы и карбапенемы
недоношенные новорожденные до 41 недели включительно по сумме гестационного и хронологического возраста
доношенные новорожденные ≤28 дней при гипербилирубинемии, желтухе, гипоальбуминемии или ацидозе
новорожденные ≤28 дней при необходимости или предполагаемой необходимости внутривенного введения кальцийсодержащих растворов, включая длительные инфузии и парентеральное питание
внутримышечное введение с лидокаином при наличии противопоказаний к лидокаину
внутривенное введение растворов цефтриаксона, содержащих лидокаин

С осторожностью

Цефтриаксон применяют с осторожностью в следующих случаях:

нетяжелые реакции гиперчувствительности к другим β-лактамным антибиотикам, включая пенициллины, монобактамы и карбапенемы, в анамнезе
одновременное тяжелое нарушение функции почек и печени
заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно ранее перенесенный антибиотико-ассоциированный колит, включая псевдомембранозный колит
состояния, предрасполагающие к билиарному сладжу, застою желчи и панкреатиту
нефролитиаз, гиперкальциурия, обезвоживание, особенно у детей при применении высоких доз
пожилой возраст, особенно в сочетании с тяжелой почечной недостаточностью или заболеваниями центральной нервной системы, в связи с риском энцефалопатии

Способ применения и дозы

Взрослые и дети старше 12 лет или с массой тела 50 кг и более Обычная доза — 1–2 г 1 раз в сутки с интервалом 24 часа.

При тяжелых инфекциях или сниженной чувствительности возбудителя суточную дозу увеличивают до 4 г. При суточной дозе более 2 г допускается введение в 2 приема с интервалом 12 часов. При бактериемии используют верхнюю границу диапазона доз.

Режимы по отдельным показаниям

1–2 г 1 раз в сутки — внебольничная пневмония, острое обострение хронической обструктивной болезни легких, интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит
2 г 1 раз в сутки — госпитальная пневмония, осложненные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции костей и суставов
2–4 г 1 раз в сутки — нейтропеническая лихорадка при подозрении на бактериальную инфекцию, бактериальный эндокардит, бактериальный менингит

Отдельные схемы у взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более

острый средний отит — 1–2 г внутримышечно однократно. При тяжелом течении или неэффективности предшествующей терапии — 1–2 г внутримышечно 1 раз в сутки в течение 3 дней
гонорея — 500 мг внутримышечно однократно
сифилис — 500 мг–1 г 1 раз в сутки. При нейросифилисе — 2 г 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 10–14 дней
диссеминированный боррелиоз Лайма — 2 г 1 раз в сутки в течение 14–21 дня
профилактика послеоперационных инфекций — 1–2 г однократно за 30–90 минут до операции

Дети от 15 дней до 12 лет с массой тела менее 50 кг Детям с массой тела 50 кг и более назначают взрослые дозы. Для большинства инфекций дозу рассчитывают по массе тела.

50–80 мг/кг 1 раз в сутки — интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, внебольничная и госпитальная пневмония
50–100 мг/кг 1 раз в сутки — осложненные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции костей и суставов, нейтропеническая лихорадка
80–100 мг/кг 1 раз в сутки — бактериальный менингит
100 мг/кг 1 раз в сутки — бактериальный эндокардит

Максимальная суточная доза составляет 4 г. При бактериемии используют верхнюю границу диапазона.

острый средний отит — 50 мг/кг внутримышечно однократно. При тяжелом течении или неэффективности начальной терапии — 50 мг/кг внутримышечно 1 раз в сутки в течение 3 дней
профилактика послеоперационных инфекций — 50–80 мг/кг однократно до операции
сифилис — 75–100 мг/кг 1 раз в сутки, не более 4 г в сутки, в течение 10–14 дней
диссеминированный боррелиоз Лайма — 50–80 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14–21 дня

Новорожденные от 0 до 14 дней Для большинства инфекций применяют 20–50 мг/кг 1 раз в сутки. При бактериальном менингите и бактериальном эндокардите — 50 мг/кг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза в этом возрасте составляет 50 мг/кг.

острый средний отит — 50 мг/кг внутримышечно однократно
профилактика послеоперационных инфекций — 20–50 мг/кг однократно до операции
сифилис — 50 мг/кг 1 раз в сутки в течение 10–14 дней

Ограничения У недоношенных до достижения постменструального возраста 41 неделя препарат не применяют. У новорожденных до 28 дней препарат не применяют при необходимости внутривенного введения кальцийсодержащих растворов.

Продолжительность лечения Продолжительность лечения зависит от локализации инфекции, возбудителя и клинического ответа. Лечение продолжают еще 48–72 часа после нормализации температуры или подтвержденной эрадикации возбудителя.

В большинстве случаев курс составляет 4–14 дней. При осложненных инфекциях лечение проводят дольше. При инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, терапию продолжают не менее 10 дней.

При бактериальном менингите после установления возбудителя дозу и длительность лечения уточняют:

Neisseria meningitidis — 4 дня
Haemophilus influenzae — 6 дней
Streptococcus pneumoniae — 7 дней

Пациенты пожилого возраста При сохранной функции печени и почек коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени и почек

изолированное нарушение функции печени — уменьшение дозы не требуется, если функция почек не нарушена
изолированное нарушение функции почек — дозу, как правило, не снижают
предтерминальная почечная недостаточность — при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин суточная доза не должна превышать 2 г
гемодиализ и перитонеальный диализ — дополнительное введение после процедуры не требуется
сочетанное тяжелое нарушение функции печени и почек — необходим тщательный клинический контроль

Приготовление и введение

Используют свежеприготовленные растворы.

Внутримышечное введение 0,5 г растворяют в 2 мл, 1 г — в 3,5 мл воды для инъекций или 1% раствора лидокаина, если такой растворитель предусмотрен лекарственной формой. Раствор вводят глубоко внутримышечно в крупную мышцу. В одно место не вводят более 1 г. При дозе более 1 г ее делят на несколько мест введения. Растворы с лидокаином применяют только внутримышечно.

Внутривенное струйное введение 0,5 г растворяют в 5 мл, 1 г — в 10 мл воды для инъекций. Препарат вводят медленно, предпочтительно в крупную вену. У детей до 12 лет внутривенные дозы 50 мг/кг и более вводят только инфузионно, не менее 30 минут. У новорожденных все внутривенные дозы вводят в течение 60 минут.

Внутривенная инфузия из порошка 2 г растворяют в 40 мл совместимого кальцийсвободного раствора. Препарат вводят не менее 30 минут. Используют 0,9% раствор натрия хлорида, 5% или 10% раствор декстрозы, воду для инъекций и другие кальцийсвободные инфузионные среды, разрешенные для конкретной лекарственной формы. Порошок для приготовления раствора для инфузий предназначен только для внутривенной инфузии.

Готовые инфузионные формы Дополнительного разведения не требуют, если иное не указано для конкретной лекарственной формы. Вводят только внутривенно в течение 30 минут.

Важные ограничения Кальцийсодержащие растворители — для разведения не применяют.

Кальцийсодержащие растворы для внутривенного введения — одновременно с цефтриаксоном не вводят, включая длительные инфузии и парентеральное питание через Y-коннектор.

Растворы Рингера и Хартмана — для разведения не используют.

Последовательное введение с кальцийсодержащими растворами — у пациентов, кроме новорожденных, возможно только после тщательного промывания инфузионной системы совместимой жидкостью.

Смешивание с другими противомикробными средствами — в одном шприце, флаконе или инфузионной системе не допускается.

При беременности и в период грудного вскармливания

Беременность Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Клинических данных о применении у беременных женщин недостаточно. Во время беременности, особенно в I триместре, препарат применяют только по строгим показаниям, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание Цефтриаксон выделяется с грудным молоком в низких концентрациях. При применении в терапевтических дозах клинически значимое влияние на ребенка маловероятно. Однако нельзя исключить диарею, грибковое поражение слизистых оболочек и сенсибилизацию. В период грудного вскармливания препарат применяют с осторожностью. При необходимости проводят наблюдение за состоянием ребенка.

Растворы с лидокаином Если препарат вводят внутримышечно с использованием лидокаина, дополнительно учитывают противопоказания и ограничения, относящиеся к лидокаину, в том числе при беременности и в период грудного вскармливания.

Побочные действия

Наиболее часто на фоне терапии отмечаются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение активности печеночных ферментов.

Частоту нежелательных реакций оценивают следующим образом: очень часто — ≥1/10, часто — ≥1/100 и <1/10, нечасто — ≥1/1000 и <1/100, редко — ≥1/10000 и <1/1000, частота неизвестна — не может быть определена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания Нечасто — генитальные грибковые инфекции. Редко — псевдомембранозный колит. Частота неизвестна — суперинфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы Часто — эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения. Нечасто — гранулоцитопения, анемия, коагулопатия. Частота неизвестна — гемолитическая анемия, увеличение тромбопластинового и протромбинового времени, агранулоцитоз. Агранулоцитоз чаще описан после 10 дней терапии и при суммарной дозе 20 г и более.

Со стороны иммунной системы Частота неизвестна — анафилактический шок, анафилактические и анафилактоидные реакции, другие реакции гиперчувствительности, синдром Коуниса, реакция Яриша–Герксгеймера.

Со стороны нервной системы Нечасто — головная боль, головокружение. Частота неизвестна — вертиго, судороги, энцефалопатия, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто — бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто — диарея, неоформленный стул. Нечасто — тошнота, рвота. Частота неизвестна — панкреатит, стоматит, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто — повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы. Частота неизвестна — гепатит, холестатический гепатит, преципитация кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, билиарный сладж, билирубиновая энцефалопатия.

Со стороны кожи и подкожных тканей Часто — сыпь. Нечасто — зуд. Редко — крапивница. Частота неизвестна — острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны почек и мочевыводящих путей Редко — гематурия, глюкозурия. Частота неизвестна — олигурия, преципитация цефтриаксона в мочевыводящих путях, обструкция мочеточников, постренальная острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения Нечасто — флебит, реакции в месте введения, повышение температуры тела. Редко — отеки, озноб.

Лабораторные и инструментальные показатели Нечасто — повышение концентрации креатинина в крови.

Местные реакции При внутривенном введении возможен флебит. Риск снижается при медленном введении препарата в крупную вену. При внутримышечном введении возможны боль, уплотнение и болезненность в месте инъекции.

Преципитация в желчном пузыре Преципитация кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре чаще развивается при дозах выше стандартных. Во многих случаях она протекает бессимптомно и исчезает после отмены препарата. Реже это состояние сопровождается болью, тошнотой и рвотой.

Преципитация в мочевыводящих путях Преципитация в мочевыводящих путях чаще описана у детей, получавших высокие дозы, кумулятивные дозы более 10 г или имевших дополнительные факторы риска, включая обезвоживание и длительный постельный режим. Это состояние может приводить к обструкции мочеточников и постренальной острой почечной недостаточности, но после отмены цефтриаксона в большинстве случаев бывает обратимым.

Неврологические реакции Неврологические реакции чаще описаны у пожилых пациентов, при тяжелом нарушении функции почек, заболеваниях центральной нервной системы или на фоне высоких доз. В большинстве сообщений они были обратимы после отмены препарата.

Тяжелые реакции у новорожденных У недоношенных и доношенных новорожденных младше 28 дней описаны редкие тяжелые, в том числе летальные, реакции с образованием преципитатов в легких и почках при одновременном или разнесенном по времени внутривенном введении цефтриаксона и кальцийсодержащих растворов.

Передозировка

Клинические проявления передозировки цефтриаксона в целом соответствуют профилю его нежелательных реакций. При использовании лидокаина в качестве растворителя для внутримышечного введения дополнительно учитывают возможность системной токсичности лидокаина.

Симптомы

Передозировка цефтриаксона Возможны тошнота, рвота и диарея. При накоплении препарата, особенно у пациентов с нарушением функции почек, возможны нейротоксические реакции, включая судороги. При цефтриаксон-ассоциированной нейротоксичности описаны также спутанность сознания, энцефалопатия и миоклонус. При применении высоких доз, преимущественно у детей, возможно образование преципитатов в мочевыводящих путях с развитием обструкции мочеточников и постренальной острой почечной недостаточности.

Системная токсичность лидокаина Ранними признаками могут быть зевота, периоральные парестезии, сонливость или возбуждение, головокружение, шум в ушах, гиперакузия, нарушения зрения, дизартрия, атаксия, тошнота и рвота. При нарастании интоксикации возможны мышечные подергивания, генерализованные судороги, потеря сознания, угнетение дыхания и кома. В тяжелых случаях возможны артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, полная атриовентрикулярная блокада и остановка сердца. При непреднамеренном внутрисосудистом введении симптомы лидокаиновой токсичности могут развиваться быстро.

Лечение

При передозировке цефтриаксона Специфического антидота нет. Гемодиализ и перитонеальный диализ не снижают концентрацию цефтриаксона. Лечение симптоматическое. При развитии судорог препарат отменяют. При необходимости проводят противосудорожную терапию. При подозрении на образование преципитатов в мочевыводящих путях терапию прекращают и проводят лечение по клинической ситуации.

При системной токсичности лидокаина Введение препарата немедленно прекращают. Показаны оксигенация, при необходимости вентиляционная поддержка, коррекция ацидоза и поддержание кровообращения. Судороги, артериальную гипотензию, угнетение дыхания и сердечно-сосудистые нарушения лечат по общим принципам неотложной терапии. При остановке сердца немедленно начинают сердечно-легочную реанимацию.

Взаимодействие с лекарствами

Кальцийсодержащие растворы Для приготовления растворов цефтриаксона для внутривенного введения и их дальнейшего разведения нельзя использовать растворители и инфузионные среды, содержащие кальций, включая растворы Рингера и Хартмана. Цефтриаксон нельзя смешивать и вводить одновременно с кальцийсодержащими растворами для внутривенного введения, включая длительные кальцийсодержащие инфузии и парентеральное питание через Y-коннектор, из-за риска образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. У новорожденных такая комбинация противопоказана. У пациентов старше неонатального периода допустимо только последовательное введение после тщательного промывания инфузионной системы совместимой жидкостью. Готовые инфузионные формы также не подлежат дополнительному разведению кальцийсодержащими растворами.

Фармацевтическая несовместимость Растворы цефтриаксона не смешивают с другими лекарственными средствами и не вводят в одном шприце или в одной инфузионной системе с другими антибактериальными препаратами. Цефтриаксон фармацевтически несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами. При необходимости комбинированной антибактериальной терапии препараты вводят раздельно. При использовании 1% лидокаина как растворителя для внутримышечного введения дополнительно учитывают информацию из инструкции к лидокаину.

Антагонисты витамина K На фоне одновременного применения с варфарином и другими антагонистами витамина K повышается риск кровотечения. Необходим регулярный контроль показателей свертывания крови. При необходимости дозу антикоагулянта корректируют как во время терапии цефтриаксоном, так и после ее окончания. У пациентов с нарушением синтеза витамина K или с низкими его запасами возможно изменение протромбинового времени. В таких случаях может потребоваться дополнительный контроль и коррекция дефицита витамина K.

Аминогликозиды Для многих грамотрицательных бактерий показан синергизм цефтриаксона с аминогликозидами. Такую комбинацию учитывают при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях. При совместном применении необходим контроль функции почек и, при клинической необходимости, концентраций аминогликозидов в крови. Из-за химической несовместимости эти препараты не смешивают и вводят раздельно.

Бактериостатические антибиотики Бактериостатические антибактериальные препараты могут ослаблять бактерицидное действие цефтриаксона. Для хлорамфеникола антагонизм с цефтриаксоном показан in vitro. Его клиническая значимость окончательно не установлена.

Пробенецид, диуретики, этанол Пробенецид — не снижает выведение цефтриаксона.

Диуретики — при одновременном применении больших доз цефтриаксона и сильных петлевых диуретиков, включая фуросемид, клинически значимого ухудшения функции почек не отмечено.

Этанол — после введения цефтриаксона дисульфирамоподобная реакция не наблюдалась. Цефтриаксон не содержит N-метилтиотетразольной группы, с которой связывают такую реакцию у отдельных других цефалоспоринов.

Особые указания

Реакции гиперчувствительности Перед началом лечения необходимо уточнить анамнез по реакциям гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам и другим β-лактамным антибактериальным препаратам. На фоне терапии возможны тяжелые, в том числе летальные, реакции гиперчувствительности. Описаны случаи прогрессирования реакции до синдрома Коуниса.

В связи с применением цефтриаксона зарегистрированы тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности или при подозрении на тяжелую кожную реакцию препарат немедленно отменяют и проводят соответствующие неотложные мероприятия.

Реакция Яриша–Герксгеймера У части пациентов с инфекциями, вызванными спирохетами, вскоре после начала терапии может развиваться реакция Яриша–Герксгеймера. Это самоограничивающееся состояние. При необходимости проводят симптоматическое лечение. Само по себе это состояние не требует отмены антибактериальной терапии.

Кальцийсодержащие растворы и неонатальный период Цефтриаксон не применяют одновременно с кальцийсодержащими растворами для внутривенного введения из-за риска образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. У недоношенных и доношенных новорожденных младше 28 дней описаны тяжелые, в том числе летальные, случаи образования преципитатов в легких и почках.

У пациентов старше 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы вводят раздельно с соблюдением правил промывания инфузионной системы.

Новорожденные и билирубин У новорожденных цефтриаксон способен вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином. В неонатальном периоде препарат применяют с учетом риска билирубиновой энцефалопатии.

Иммунная гемолитическая анемия На фоне терапии цефтриаксоном возможна иммунно-опосредованная гемолитическая анемия, в том числе тяжелая и с летальным исходом. При развитии анемии на фоне лечения необходимо рассматривать цефалоспорин-ассоциированную гемолитическую анемию и отменять препарат до уточнения причины.

Контроль крови и показателей коагуляции При длительном курсе регулярно контролируют общий анализ крови. При тяжелом сочетанном нарушении функции почек и печени необходим тщательный клинический и лабораторный контроль.

У пациентов с нарушением синтеза витамина K или с низкими его запасами, включая хронические заболевания печени и недостаточное питание, может потребоваться контроль протромбинового времени. При его удлинении рассматривают коррекцию дефицита витамином K.

Диарея, связанная с Clostridioides difficile При появлении диареи во время лечения или после него необходимо учитывать вероятность C. difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита. Тяжесть состояния может варьировать от легкой диареи до фатального колита. Описаны случаи развития спустя более 2 месяцев после окончания антибактериальной терапии.

При подозрении или подтверждении этого осложнения пересматривают текущую антибактериальную терапию, назначают соответствующее лечение и не применяют средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Суперинфекция Как и при применении других антибиотиков, на фоне цефтриаксона возможен рост нечувствительных микроорганизмов и развитие суперинфекции.

Ограничения монотерапии и рациональное применение Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и не всегда подходит для монотерапии некоторых инфекций, если возбудитель не подтвержден. При полимикробных инфекциях и в ситуациях, когда вероятны микроорганизмы, устойчивые к цефтриаксону, следует рассматривать добавление другого антибактериального препарата.

Применение препарата при отсутствии подтвержденной или высоковероятной бактериальной инфекции либо профилактического показания повышает риск селекции устойчивой флоры.

Преципитация в желчевыводящих путях При ультразвуковом исследовании желчного пузыря на фоне терапии могут определяться тени, обусловленные преципитатами кальциевой соли цефтриаксона. Такие изменения нередко ошибочно принимают за желчные камни. Они чаще наблюдаются при дозах 1 г в сутки и выше, особенно у детей.

Во многих случаях эти изменения протекают бессимптомно и исчезают после отмены препарата. При клинической симптоматике рекомендуют консервативное нехирургическое ведение. Вопрос об отмене препарата решают индивидуально.

Панкреатит У пациентов, получавших цефтриаксон, описаны случаи панкреатита, вероятно связанного с билиарной обструкцией. Чаще они возникали при наличии факторов риска билиарного застоя и билиарного сладжа, включая тяжелые заболевания, предшествующую массивную терапию и полное парентеральное питание.

Преципитация в мочевыводящих путях На фоне лечения возможны преципитаты цефтриаксона в мочевыводящих путях. Это осложнение чаще описано у детей при высоких суточных дозах, кумулятивных дозах более 10 г, а также при наличии дополнительных факторов риска, включая обезвоживание и длительный постельный режим.

Состояние может протекать бессимптомно либо проявляться клинически, приводить к обструкции мочеточников и постренальной острой почечной недостаточности. После отмены цефтриаксона эти изменения в большинстве случаев обратимы. Пациентам следует обеспечить адекватную гидратацию. При симптомах нефролитиаза, олигурии или признаках почечной недостаточности показано соответствующее обследование, в том числе ультразвуковое.

У больных с нефролитиазом в анамнезе или гиперкальциурией препарат применяют после оценки соотношения пользы и риска.

Неврологические реакции На фоне применения цефтриаксона зарегистрированы энцефалопатия, судороги, миоклонус и бессудорожный эпилептический статус. Риск выше у пожилых пациентов, при тяжелой почечной недостаточности и заболеваниях центральной нервной системы, однако подобные реакции описаны и при корректных режимах дозирования.

При снижении уровня сознания, изменении психического статуса, появлении миоклонуса или судорог следует рассмотреть связь с цефтриаксоном и отменить препарат. В большинстве случаев эти реакции обратимы после прекращения терапии.

Влияние на лабораторные показатели На фоне терапии возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса и тестов на галактоземию. При определении глюкозы в моче неферментативные методы могут давать ложноположительные результаты. В таких случаях используют ферментативные методы.

Цефтриаксон также способен ложно занижать значения гликемии, полученные некоторыми системами мониторинга уровня глюкозы в крови. При необходимости применяют альтернативные способы измерения.

Влияние на способность управлять транспортом и механизмами Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и работе с механизмами. На фоне терапии возможны головокружение и другие нежелательные реакции со стороны нервной системы, которые могут влиять на скорость психомоторных реакций.

Содержание натрия Следует учитывать натриевую нагрузку препарата. Содержание натрия зависит от конкретной лекарственной формы и дозировки. В 1 г некоторых порошков для приготовления раствора содержится 3,6 ммоль натрия. Во флаконе 2 г может содержаться около 165–166 мг натрия. Это имеет значение у пациентов, соблюдающих диету с ограничением натрия.

Фармакодинамика

Цефтриаксон — цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального применения. Код АТХ: J01DD04.

Механизм действия Цефтриаксон оказывает бактерицидное действие. Связывается с пенициллинсвязывающими белками бактерий, ингибирует финальные стадии синтеза пептидогликана клеточной стенки, нарушает транспептидацию и перекрестное сшивание пептидогликана, что приводит к лизису и гибели бактериальной клетки.

Активен in vitro в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, сохраняет устойчивость к действию многих β-лактамаз.

Фармакокинетико-фармакодинамическая связь Основной показатель эффективности — доля интервала дозирования, в течение которой концентрация свободного цефтриаксона превышает минимальную подавляющую концентрацию возбудителя (%T>MIC).

Интерпретацию чувствительности проводят по актуальным видоспецифическим критериям. Для отдельных возбудителей и отдельных инфекций применяют специальные пороги МПК.

Механизмы резистентности Основные механизмы приобретенной устойчивости включают гидролиз β-лактамазами, включая ESBL, AmpC-цефалоспориназы и карбапенемазы, снижение сродства пенициллинсвязывающих белков, уменьшение проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий и активный эффлюкс.

Для стафилококков чувствительность к цефтриаксону выводят по чувствительности к цефокситину. Все метициллин-резистентные стафилококки следует считать устойчивыми. Для β-гемолитических стрептококков чувствительность выводят по чувствительности к пенициллину. У Enterobacterales, продуцирующих ESBL, клиническая активность цефтриаксона может быть существенно снижена.

Спектр антибактериальной активности Чувствительные микроорганизмы К цефтриаксону чувствительны метициллин-чувствительные Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, стрептококки группы viridans, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, а также часть анаэробной флоры, включая Peptostreptococcus spp. и Clostridium perfringens.

Распространенность приобретенной резистентности у ряда видов варьирует по регионам и во времени. Это учитывают при тяжелых инфекциях.

Приобретенная резистентность может наблюдаться Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae complex, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Bacteroides spp. и ряд коагулазонегативных стафилококков.

Естественно нечувствительные микроорганизмы Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Clostridioides difficile, а также атипичные возбудители — Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

Цефтриаксон не действует на Chlamydia trachomatis. При вероятной хламидийной коинфекции требуется дополнительная антихламидийная терапия. Отдельные штаммы Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. могут демонстрировать in vitro чувствительность, но надежной клинической активности в отношении Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii не ожидается.

Фармакокинетика

Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер. Основные параметры, рассчитанные по общей концентрации препарата в плазме, кроме периода полувыведения, зависят от дозы и увеличиваются менее чем пропорционально ее повышению. Нелинейность обусловлена насыщаемым связыванием с белками плазмы и относится к общей, а не к свободной фракции цефтриаксона.

При применении внутримышечной формы, восстановленной раствором лидокаина, лидокаин не влияет на фармакокинетику цефтриаксона.

Всасывание После внутримышечного введения цефтриаксон полностью абсорбируется. После однократного введения 1 г максимальная концентрация в плазме составляет около 81 мг/л и достигается через 2–3 часа. Площадь под кривой «концентрация–время» после внутримышечного введения эквивалентна таковой после внутривенного введения той же дозы, что соответствует биодоступности 100%.

После внутривенного болюсного введения 0,5 г и 1 г средние пиковые концентрации составляют около 120 мг/л и 200 мг/л соответственно. После внутривенной инфузии 0,5 г, 1 г и 2 г средние пиковые концентрации составляют около 80 мг/л, 150 мг/л и 250 мг/л соответственно. При повторном внутривенном или внутримышечном введении отмечается умеренное накопление препарата. Равновесное состояние достигается в большинстве случаев в течение 48–72 часов.

Распределение Объем распределения цефтриаксона составляет 7–12 л. После введения в дозе 1–2 г препарат хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации, превышающие минимальные ингибирующие концентрации для большинства чувствительных возбудителей, сохраняются более 24 часов более чем в 60 тканях и биологических средах, включая легкие, сердце, желчевыводящие пути и печень, миндалины, среднее ухо, слизистую оболочку носа, костную ткань, плевральную, синовиальную, простатическую и спинномозговую жидкости.

Связывание с белками Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание высокое и насыщаемое: при низких плазменных концентрациях с белками связано около 95% препарата, при концентрации около 300 мг/л — около 85%.

Проникновение в отдельные ткани Цефтриаксон проходит через мозговые оболочки, в наибольшей степени при их воспалении. При бактериальном менингите максимальные концентрации в спинномозговой жидкости могут достигать до 25% плазменного уровня, при невоспаленных мозговых оболочках — около 2%. Максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигается через 4–6 часов после внутривенного введения.

Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком в низких концентрациях.

Биотрансформация Системному метаболизму цефтриаксон не подвергается. После выведения с желчью препарат превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной микрофлоры.

Выведение Общий плазменный клиренс составляет 10–22 мл/мин, почечный клиренс — 5–12 мл/мин. 50–60% дозы выводится в неизмененном виде почками, преимущественно путем клубочковой фильтрации, 40–50% — в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения у взрослых составляет около 8 часов, в исследованиях у здоровых добровольцев — 5,8–8,7 часа.

Цефтриаксон практически не удаляется из плазмы при гемодиализе.

Особые группы пациентов Новорожденные У новорожденных период полувыведения увеличен.

В первые 14 дней жизни концентрация свободного цефтриаксона в плазме может дополнительно возрастать вследствие сниженной клубочковой фильтрации и особенностей связывания с белками.

Дети У детей период полувыведения меньше, чем у новорожденных и взрослых. При этом плазменный клиренс и объем распределения у новорожденных, грудных детей и детей выше, чем у взрослых.

У детей с бактериальным менингитом после внутривенного введения 50 мг/кг и 75 мг/кг средние значения Cmax составляют 216 и 275 мг/л, периода полувыведения — 4,6 и 4,3 часа, плазменного клиренса — 49 и 60 мл/ч/кг, объема распределения — 338 и 373 мл/кг, концентрации в спинномозговой жидкости — 5,6 и 6,4 мг/л соответственно.

Пациенты старше 75 лет У пациентов старше 75 лет период полувыведения увеличивается в среднем в 2–3 раза.

Нарушение функции почек При нарушении функции почек фармакокинетика меняется незначительно. Даже при тяжелой почечной недостаточности период полувыведения возрастает менее чем в 2 раза, что объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса на фоне снижения связывания с белками плазмы.

Нарушение функции печени При нарушении функции печени выраженного замедления элиминации не отмечается вследствие компенсаторного увеличения почечного клиренса. Увеличение свободной фракции препарата может сопровождаться парадоксическим повышением общего клиренса и объема распределения.